Uitgebreid zoeken
Klinische praktijk › Stand van zaken › Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3167
Gepubliceerd op: 27-12-2011
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3167
Stand van zaken
Demethylating medication in myelodysplastic syndrome

Martijn L. Manson

,

Ellen J.B. Derissen

,

Pierre W. Wijermans

,

Jan H.M. Schellens

en

Jos H. Beijnen

Conflict of interests: the institute at which J.H.M. Schellens works received financial support for advice of MSD and for studies from KWF and ZonMW. Financial support for this article: none reported.

  • Myelodysplastic syndrome, a disorder of haematopoiesis, is associated with anaemia and an increased risk of infections, bleeding and the development of acute myeloid leukaemia. The disorder occurs mainly in later life.

  • Until recently the only therapy that could induce sustained remission was allogeneic stem cell transplantation. However in elderly patients caution is needed with this therapy.

  • Increasing awareness of the role of epigenetic changes in cancer development has led to the rediscovery of the cytidine analogues azacitidine and decitabine. At low doses these drugs inhibit DNA methylation.

  • The efficacy of these drugs was demonstrated in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome. These drugs showed low toxicity and were relatively well-tolerated in elderly patients.

  • The results with azacitidine and decitabine have demonstrated that manipulation of the epigenetic process offers new antineoplastic treatment options.

Lees volledig artikel
Reactie toevoegen

Reacties

Genetische basis van epigenetische afwijkingen

Reactie ingediend op do, 02/02/2012 - 17:05.
Met interesse heb ik het artikel van Martijn Manson en collega’s gelezen ( 2012;156:A3167). In dit schrijven ontbreekt naar mijn mening een paragraaf over recent verkregen inzichten over de genetische afwijkingen die worden gevonden bij MDS, die ten grondslag liggen aan de verstoorde epigenetische regulatie.
In 2009 is gerapporteerd dat verworven mutaties in het TET2 gen zeer frequent voor komen bij MDS (1). Uit recent werk kan worden opgemaakt dat de TET eiwitten een rol speelt in de demethylering van cytidine. De mutaties in het TET2 eiwit leiden tot een verlies van functie (2) en als gevolg daarvan, tot een hypermethylering van het DNA en daarmee een verstoorde regulatie van de doelwit-genen.
Ook mutaties in de genen coderend voor IDH1 en IDH2 hebben een direct effect op de demethylerende functie van het TET2 eiwit. De IDH enzymen zetten het metaboliet isocitrate omzetten in 2-oxoglutarate. Echter, de mutante eiwitten zetten converteren 2-oxoglutarate verder naar 2-hydroxyglutarate, waardoor er een tekort aan 2-oxoglutarate ontstaat. Omdat 2-oxoglutarate als cofactor essentieel is voor een normale werking van het TET2 enzym, leiden ook mutaties in de IDH eiwitten tot een verstoorde demethylering (3).
Een derde recent beschreven mutatie bij MDS betreft een essentiële component van het polycomb complex (4). Ook dit complex is betrokken bij het aanbrengen van epigenetische codering, ditmaal op histonen. De beschreven mutaties in het EZH2 gen leiden tot een verlies van functie. Omdat activiteit van het EZH2 complex direct gekoppeld is aan DNA methylering (5), leidt ook verstoring van de functie van dit complex tot een verstoorde DNA methylering.
Het is evident dat deze mutaties ten grondslag liggen aan de bij MDS verstoorde hematopoiese. Van welke doelwit genen de functie wordt verstoord als gevolg van een afwijkende DNA methylering, is nog onderwerp van studie. Ook is op dit moment nog niet duidelijk of patiënten zonder mutaties die leiden tot een afwijkende methylering anders reageren op behandeling met de demethylerende middelen dan patiënten met mutatie. Ook dit wordt in studieverband onderzocht en de resultaten hiervan kunnen  aan de individuele patiënt aangepaste therapie strategieën mogelijk maken.
 

Laurens van der Meer, onderzoeker, kinderhemato-oncologie, UMC St Radboud

(1) Langemeijer SM et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2009; 41(7):838-42
 (2) Ko,M. et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2. Nature 2010; 468, 839-843
 (3) Figueroa,M.E. et al. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell  2010; 18, 553-567
 (4)-Nikoloski G. et al. Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2010; 42(8):665-7
 (5) Vire,E. et al. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation. Nature 2006; 439, 871-874.